Co nowe odkrycie dotyczące żelaza może oznaczać dla immunoterapii raka płuc?
Zdjęcie: Narodowy Instytut Raka
W najnowszym badaniu opublikowanym w czasopiśmie „Nature Cancer” stwierdzono, że nagromadzenie żelaza jest czynnikiem wywołującym niszczenie komórek odpornościowych CAR-T. Zastanawiamy się, co to nieoczekiwane odkrycie może oznaczać dla przyszłości leczenia raka płuc.
W ciągu ostatniej dekady immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie raka płuc. U niektórych pacjentów zapewnia ona odpowiedź terapeutyczną utrzymującą się przez lata. Jednak u wielu innych leczenie to w końcu przestaje działać, a przyczyny tego nie zawsze są jasne.
Najnowsze badania opublikowane w tym tygodniu w czasopiśmie „Nature Cancer” wskazują na zaskakujący i w dużej mierze pomijany czynnik: żelazo.
Odkrycie
Badanie, przeprowadzone pod kierownictwem naukowców z Uniwersytetu Zhejiang w Chinach, dotyczyło terapii komórkami CAR-T – formy immunoterapii, w której własne komórki T pacjenta są genetycznie modyfikowane tak, aby wykrywały i niszczyły komórki nowotworowe. Terapia CAR-T przyniosła niezwykłe wyniki w leczeniu nowotworów krwi, jednak uzyskane efekty często nie są trwałe.
Analizując próbki krwi pobrane od pacjentów z szpiczakiem mnogim i ostrą białaczką limfoblastyczną w różnych momentach po podaniu komórek CAR-T, naukowcy zidentyfikowali powtarzający się wzorzec. Po początkowym okresie szybkiej ekspansji komórki CAR-T weszły w fazę, którą naukowcy określają jako „fazę zaniku” – okres gwałtownego spadku liczby komórek. W tej fazie komórki wykazywały wyraźne oznaki specyficznego rodzaju śmierci komórkowej zwanego ferroptozą.
Ferroptosis (od łacińskiego słowa „ferrum”, oznaczającego żelazo) to forma śmierci komórkowej wywołana uszkodzeniami oksydacyjnymi zależnymi od żelaza. Gdy żelazo gromadzi się wewnątrz komórki, wyzwala reakcję łańcuchową, która powoduje utlenianie tłuszczów w błonie komórkowej, co ostatecznie prowadzi do jej zniszczenia od wewnątrz. Naukowcy odkryli, że podwyższony poziom żelaza we krwi po podaniu terapii CAR-T był bezpośrednio powiązany z tym procesem oraz że osoby z wyższym poziomem żelaza przed leczeniem osiągały gorsze wyniki.
Wynik badania ACSL4
Najważniejsze odkrycie z punktu widzenia leczenia dotyczy genu o nazwie ACSL4. Gen ten koduje enzym, który wbudowuje określone tłuszcze w błony komórkowe — tłuszcze te są bardzo podatne na uszkodzenia oksydacyjne wywołane przez żelazo. Im większa aktywność genu ACSL4, tym bardziej komórka staje się podatna na ferroptozę.
Żelazo nie tylko nieznacznie zwiększa aktywność enzymu ACSL4. Aktywuje ono ten enzym poprzez proces zwany fosforylacją, co w istocie uruchamia program ferroptozy. Kiedy naukowcy wykorzystali technologię edycji genów CRISPR do usunięcia genu ACSL4 z komórek CAR-T, komórki te stały się wysoce odporne na śmierć wywołaną przez żelazo, dłużej zachowywały swoją zdolność do niszczenia nowotworów, wykazywały mniejsze wyczerpanie oraz zapewniały trwalsze wyeliminowanie nowotworu w modelach zwierzęcych – bez wywoływania niebezpiecznych skutków ubocznych o charakterze zapalnym.
Co istotne, naukowcy przetestowali to również na modelu nowotworu litego, a nie tylko na nowotworach krwi. Komórki CAR-T z wyłączonym genem ACSL4 wykazały znacznie lepszą skuteczność w walce z nowotworami litymi, a odsetek całkowitych remisji wzrósł niemal trzykrotnie w porównaniu ze standardowymi komórkami CAR-T. To właśnie to odkrycie sprawia, że badania te mają znaczenie wykraczające poza konkretne nowotwory, które były przedmiotem analizy.
Co to może oznaczać dla raka płuc
Dane kliniczne przedstawione w niniejszym badaniu dotyczą nowotworów krwi, dlatego nie byłoby trafne sugerowanie, że badania te bezpośrednio wykazują wpływ na raka płuc. Jednak odkryty w nich mechanizm biologiczny ma znaczenie dla różnych typów nowotworów i jest szczególnie wart uwzględnienia w kontekście immunoterapii raka płuc.
Wiadomo, że mikrośrodowisko guza w przypadku raka płuc jest bogate w żelazo. Komórki T CD8+, od których zależą terapie oparte na inhibitorach punktów kontrolnych, takie jak pembrolizumab, są narażone na tę samą podstawową podatność na ferroptozę, którą zidentyfikowano w niniejszym badaniu. Badanie wyraźnie pokazuje, że właśnie wyczerpane komórki T CD8+ są najbardziej podatne na śmierć wywołaną przez żelazo, a wyczerpanie komórek T w mikrośrodowisku guza raka płuc stanowi jedno z głównych wyzwań związanych z poprawą wyników immunoterapii.
Żadna z tych obserwacji nie stanowi dowodu na to, że żelazo osłabia skuteczność immunoterapii raka płuc. Rodzi to jednak naprawdę istotne pytanie: skoro nagromadzenie żelaza może niszczyć zmodyfikowane komórki odpornościowe w nowotworach krwi, a jeśli – jak sugerują te badania – ten sam mechanizm działa w przypadku nowotworów litych, to jaką rolę może odgrywać biologia żelaza w mikrośrodowisku guza raka płuc?
Co mogłoby się zmienić w praktyce
Naukowcy zidentyfikowali dwa praktyczne podejścia, które poprawiły wyniki w ich modelach. Pierwszym z nich było poddanie komórek CAR-T działaniu leku blokującego ferroptozę, zwanego ferrostatyną-1, w trakcie procesu produkcji przed podaniem. Drugim, dającym trwalsze efekty, było genetyczne wyeliminowanie genu ACSL4 w samych komórkach CAR-T.
Istnieje również intrygujące odkrycie dotyczące wyjściowych poziomów żelaza. U pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia stwierdzono wyższe stężenia ferrytyny i żelaza w surowicy, zaobserwowano tendencję do gorszych wyników leczenia. Naukowcy zastrzegają, że należy to zweryfikować w większych grupach pacjentów oraz że na poziom żelaza w surowicy wpływa wiele czynników, w tym chemioterapia i stan zapalny. Sugeruje to jednak, że monitorowanie poziomu żelaza mogłoby w przyszłości stać się częścią przygotowań do leczenia.
Perspektywy na przyszłość
Badania te nie powodują natychmiastowej zmiany w sposobie leczenia raka płuc. Terapia CAR-T nie jest jeszcze standardem w leczeniu raka płuc, a przedstawione tu wyniki kliniczne dotyczą wyłącznie nowotworów krwi. Jednak odkryty w nich mechanizm biologiczny – gromadzenie się żelaza prowadzące do śmierci komórek odpornościowych w wyniku ferroptozy – ma znaczenie w przypadku różnych typów nowotworów, a dane dotyczące guzów litych sugerują, że zasługuje on na poważną uwagę ze strony naukowców zajmujących się tą dziedziną.
Dla osób pracujących nad opracowaniem nowej generacji immunoterapii raka płuc badanie to wyznacza nowy kierunek badań. Modyfikowanie komórek odpornościowych tak, by były odporne na ferroptozę, lub identyfikowanie pacjentów, których metabolizm żelaza sprawia, że są oni szczególnie narażeni na niepowodzenie leczenia, mogłoby znacząco poprawić wyniki terapii.
Odkrycie, że coś tak fundamentalnego jak metabolizm żelaza może decydować o tym, czy komórka odpornościowa przeżyje, czy umrze, a tym samym o skuteczności leczenia, przypomina nam, jak wiele złożoności kryje się wciąż pod powierzchnią biologii nowotworów.
Dowiedz się więcej
Poniższe artykuły dostępne w trybie otwartego dostępu zawierają dodatkowe informacje na temat podstaw naukowych niniejszych badań:
Uwaga: obecnie dostępny w formie nieedytowanego rękopisu przed ostateczną publikacją.
Komórki T CD8+ regulują ferroptozę nowotworową podczas immunoterapii nowotworowej – Nature, 2019